胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP）在過敏和其他疾病中的作用

       胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP, Thymic stromal lymphopoietin）是一種細胞因子，它能支持B細胞系的長期生長，并促進CD3抗體刺激的未分選胸腺細胞的增殖。TSLP是2型免疫反應(yīng)（抗寄生蟲免疫和哮喘等過敏性反應(yīng)）的關(guān)鍵介質(zhì)，并且促進T輔助細胞2（TH2）介導(dǎo)的疾病，如，括哮喘和特應(yīng)性皮炎等。TSLP具有多種功能，包括在細胞成熟、增殖、存活和招募中的作用，以及參與各種其他疾病和宿主反應(yīng)。

TSLP是一種四α-螺旋的I型細胞因子，是IL-7的同源物。最初發(fā)現(xiàn)作用于B細胞，但隨后發(fā)現(xiàn)TSLP直接作用于樹突狀細胞（DC），并間接影響T細胞。然而， TSLP對CD4+T細胞的發(fā)育也是必需的，并且直接作用于CD4+和CD8+T細胞。此外，TSLP對中性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、2型固有淋巴細胞（ILC2）、自然殺傷性T細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞等細胞也有影響。

胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素的誘導(dǎo)、來源和作用靶點

機械損傷、Toll樣受體（TLR）配體、病毒和細胞因子在內(nèi)的各種環(huán)境因素都能TSLP的產(chǎn)生。上皮細胞是TSLP產(chǎn)生的主要來源。纖維細胞、樹突狀細胞（DC）、嗜堿性粒細胞和肥大細胞也會在受刺激后產(chǎn)生TSLP。TSLP對B細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、第2型固有淋巴細胞（ILC2）、自然殺傷T（NKT）細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞和神經(jīng)細胞具有多效作用，同時也對DC、嗜堿性粒細胞和肥大細胞產(chǎn)生影響。

DC、嗜堿性粒細胞和肥大細胞能產(chǎn)生這種細胞因子，但是肺、皮膚和消化道的上皮細胞和基質(zhì)細胞是TSLP的主要來源。毛囊分泌的TSLP與IL-7共同調(diào)節(jié)皮膚內(nèi)的ILCs的存活，通過控制皮脂腺功能調(diào)節(jié)皮膚微生物組成。機械損傷、Toll樣受體3（TLR3）的配體、TLR2和NOD2、蠕蟲感染、促炎細胞因子以及蛋白酶如胰蛋白酶和木瓜蛋白均可刺激TSLP的產(chǎn)生。多種病毒也會出發(fā)肺部的TSLP產(chǎn)生。TSLP可充當(dāng)警報素，并加劇炎癥。

TSLP的產(chǎn)生受到促炎性TH2型細胞因子IL-4和IL-13以及腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1β和IL-25的正調(diào)節(jié)，其中TNF與TH2型細胞因子協(xié)同增加TSLP的產(chǎn)生。相比之下，干擾素-γ（IFNγ）和IL-17抑制TSLP的釋放。

人類TSLP有兩種變體：長形（lfTSLP）和短形（sfTSLP）；前者也被稱為TSLP。穩(wěn)態(tài)條件下表達的主要異構(gòu)體是TSLP的短形式，而在炎癥條件下上調(diào)了TSLP的長形式。在病理條件下，TSLP可以被幾種內(nèi)源性蛋白酶剪切。

TSLP的信號傳導(dǎo)

TSLP結(jié)合到由TSLP受體（TSLPR）和IL-7Rα組成的受體上（都是類型1膜受體蛋白）。TSLP結(jié)合激活JAK1、JAK2和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子5A和5B（STAT5A和STAT5B），促進目標基因的轉(zhuǎn)錄，包括第2型細胞因子IL-4、IL-5和IL-9。

TSLP通過一個異源受體（TSLPR和IL-7Rα）傳導(dǎo)信號。這種異源二聚體表達于DC、肥大細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞和T細胞以及上皮細胞和神經(jīng)元。TSLP通過JAK1（通過IL-7Rα）和JAK2（通過TSLPR）激活。然后，JAK1和JAK2主要激活STAT5A和STAT5B，最終促使IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的產(chǎn)生以及促炎癥作用。

過敏性疾病和病毒感染中的TSLP

a 上皮細胞暴露于過敏原、微生物和化學(xué)物質(zhì)刺激下，會刺激胸腺基質(zhì)淋巴造血素（TSLP）的釋放。TSLP促進和增強了T輔助細胞2（TH2）型免疫，通過適應(yīng)性和先天性免疫機制增強對抗原或過敏原的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)展和/或進展。TSLP是否誘導(dǎo)或增強了嗜堿性粒細胞產(chǎn)生組胺、IL-4和IL-13的問題還需要進一步研究。

b 病毒感染也會觸發(fā)上皮細胞產(chǎn)生TSLP。TSLP通過直接和間接激活樹突狀細胞（DC）來支持細胞毒性T細胞的生存；然而，在流感病毒感染期間，TSLP在抗病毒免疫應(yīng)答中的功能作用仍存在爭議。

TSLP與IL-25和IL-33共同在過敏性疾病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TSLP通過作用于DC，誘導(dǎo)表達OX40配體（OX40L）、CD80和CD86，從而促進CD4+T細胞的分化為產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13和TNF的促炎性TH2細胞從而促進過敏反應(yīng)。TSLP激活的DCs也刺激初始CD4+T細胞分化為TFH（表達CXCR5、IL-21、CXCL13和BCL6），這些細胞可以通過記憶B細胞誘導(dǎo)IgG和IgE的分泌，將TSLP與過敏性疾病中的IgE產(chǎn)生聯(lián)系起來。TSLP還促進嗜酸性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞釋放TH2細胞因子和趨化因子。與嗜堿性粒細胞的TSLP作用與食物過敏相關(guān)的炎癥性疾病嗜酸性食道炎的發(fā)展有關(guān)。

特應(yīng)性皮炎

TSLP在人類特應(yīng)性皮炎病變中高度表達，在特應(yīng)性皮炎患者皮損的TSLP啟動子的特定區(qū)域的DNA去甲基化增加了TSLP的表達，并減少了角蛋白的表達，角蛋白的缺失突變與表皮屏障缺陷和更嚴重的特應(yīng)性皮炎有關(guān)。

哮喘

兒童期哮喘與TSLP基因SNP rs1837253相關(guān)。嚴重哮喘的患者氣道中TSLP和TH2細胞因子水平增高，TSLP水平預(yù)測未來哮喘加重的情況。來自患有輕度過敏性哮喘個體的生物切片顯示，過敏原刺激會增加支氣管上皮和粘膜下層的IL-25、IL-33和TSLP水平，這些細胞因子的水平與氣道梗阻的程度相關(guān)。

TSLP的人源單克隆抗體（Tezspire）能阻斷其與TSLPR的結(jié)合和生物學(xué)作用，減少嗜酸性炎癥和AHR，并降低哮喘患者的疾病加重。2021年，美國FDA批準了Tezspire用于治療嚴重哮喘。

金黃色葡萄球菌感染

TSLP可通過直接作用于中性粒細胞來增強甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）的殺傷作用。TSLP通過直接與補體C5系統(tǒng)相互作用來調(diào)節(jié)中性粒細胞產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，從而以中性粒細胞依賴和補體依賴的方式增加MRSA的殺傷。

蠕蟲感染

TSLP影響免疫細胞的功能、組織炎癥以及對蠕蟲感染的宿主保護性免疫。神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，包括兒茶酚胺、尼古丁、乙酰膽堿、神經(jīng)素U、血管活性腸肽和降鈣素基因相關(guān)肽，可以調(diào)節(jié)ILC2的反應(yīng)，突出了神經(jīng)系統(tǒng)和屏障表面固有免疫之間的關(guān)聯(lián)。在N. brasiliensis感染或受到免疫原或細胞因子（包括IL-25、IL-33和TSLP）處理后，激活的ILC2表達增加了膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的水平，從而促進了鉤蟲感染的宿主防御。

病毒感染

流感病毒感染期間，肺上皮細胞產(chǎn)生包括TSLP在內(nèi)的促炎細胞因子。TSLP可直接支持細胞毒性T細胞的存活，也可以通過激活DC間接促進CD8+T細胞的存活。

流感病毒誘導(dǎo)的IFNλ釋放可以觸發(fā)上呼吸道的結(jié)腸相關(guān)淋巴組織上皮細胞合成TSLP，刺激CD103+遷移性DC，促進引流淋巴結(jié)中抗原依賴性生發(fā)中心反應(yīng)。IFNλ-TSLP軸介導(dǎo)了免疫接種流感病毒疫苗后產(chǎn)生的病毒特異性IgG1和IgA，增強了抵抗流感病毒感染。TSLP還抑制了與細胞周期、細胞凋亡或保護細胞相關(guān)的流感病毒誘導(dǎo)基因的表達；因此，調(diào)節(jié)TSLP可能影響對流感病毒感染的控制，并具有治療潛力?；颊咧幸舱T導(dǎo)TSLP的產(chǎn)生，高水平的TSLP與疾病的嚴重程度密切相關(guān)。

除了呼吸道病毒外，其他病毒也會導(dǎo)致上皮細胞產(chǎn)生TSLP，這顯示TSLP作為一種警報物質(zhì)的作用。

TLSP在腫瘤中的作用

a 由腫瘤相關(guān)成纖維細胞或腫瘤細胞分泌的TSLP主要通過在腫瘤微環(huán)境中TH2細胞型炎癥（大部分通過DC的激活），具有促進腫瘤的作用。TH2細胞和嗜酸性粒細胞通過產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和IL-8促進血管生成。

b TSLP在腫瘤中TH2細胞非依賴的機制中，依賴于TSLP誘導(dǎo)的TSLP受體（TSLPR）表達的腫瘤細胞或B細胞前體的信號傳導(dǎo)。腫瘤細胞中的TSLP信號傳導(dǎo)可以抑制凋亡，導(dǎo)致腫瘤進展。由TSLPR信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性B細胞影響腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫力，促使轉(zhuǎn)移。T細胞中的TSLP信號傳導(dǎo)防止CD11b+GR1+髓樣細胞的積累，這些細胞產(chǎn)生激活上皮WNT-β-連接蛋白通路的WNT配體，可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和腫瘤生長。

急性淋巴細胞白血病

T細胞ALL的患者中，CRLF2的過表達導(dǎo)致JAK-STAT通路的激活，與預(yù)后不良相關(guān)。通過針對JAKs的PROTAC的靶向治療是一種有效的CRLF2重排ALL的治療方法。在與CRLF2重排相關(guān)的先天性全身性疾病ALL中，TSLP增加了磷酸化酪氨酸磷酸酶PTPN11與RAS的結(jié)合，導(dǎo)致RAS蛋白活化，從而促進了ALL細胞生長。

實體腫瘤

腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）或腫瘤細胞分泌的TSLP主要通過樹突狀細胞（DC）的激活促進腫瘤微環(huán)境中的Th2型炎癥，從而導(dǎo)致胰腺癌、乳腺癌、胃癌和口咽鱗狀細胞癌等惡性腫瘤的不良預(yù)后。當(dāng)腫瘤相關(guān)成纖維細胞受到腫瘤來源的促炎細胞因子（包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β）激活時，它們分泌TSLP，而這些含有TSLP的上清液上調(diào)了髓樣樹突狀細胞上TSLPR的表達，髓樣樹突狀細胞分泌了吸引Th2細胞的細胞因子，并促進了CD4+T細胞的Th2分化。相反，其他研究表明，在乳腺癌和皮膚T細胞淋巴瘤中，TSLP可能具有抑制腫瘤的活性。因此，在一系列惡性腫瘤中，TSLP與促進或減輕癌癥嚴重程度相關(guān)聯(lián)，表明這種細胞因子在惡性疾病中具有依賴于環(huán)境的效應(yīng)。

TSLP選擇性地促進白色脂肪組織消耗從而減少肥胖的影響。人血清中的TSLP水平與基礎(chǔ)代謝指數(shù)相關(guān)。

TSLP在獨立于TH2細胞的慢性炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，突顯了其在TH2型反應(yīng)之外的作用。

慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）通常與TH1細胞、巨噬細胞和中性粒細胞相關(guān)，而哮喘主要與TH2細胞、嗜酸性粒細胞和/或肥大細胞相關(guān)。TSLP參與了COPD的發(fā)展和/或惡化。

特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR過表達，而肺泡灌洗液和IPF患者的血清中TSLP增加。TSLP水平在接受抗纖維化治療的患者肺部下降，但在病情進展的個體中沒有下降，支持了TSLP在IPF中促纖維化2型免疫反應(yīng)的可能貢獻。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）主要與TH1型和TH17型炎癥相關(guān)。最近，已經(jīng)證明TSLP基因多態(tài)性與RA易感性風(fēng)險之間的關(guān)系。RA患者的滑膜液和血漿中TSLP和TNF水平顯著高于對照患者。TNF不僅可以誘導(dǎo)RA患者的滑膜成纖維細胞產(chǎn)生TSLP，而且可以誘導(dǎo)對照患者產(chǎn)生TSLP，這表明滑膜成纖維細胞的TSLP產(chǎn)生并不特異于RA，并且受TNF的增強影響。TSLP表達可能是RA的疾病標志，并且靶向TSLP信號傳導(dǎo)可能代表了RA治療的合理、新的策略。

潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中，DC的高度活化減少了腸上皮細胞的TSLP產(chǎn)生，從而導(dǎo)致促炎細胞因子的無序產(chǎn)生，引起腸道紊亂。UC患者的TSLP mRNA水平降低，而TSLP表達與UC的嚴重程度呈負相關(guān)，表明TSLP在UC中具有保護作用，TSLP水平低可能促進疾病發(fā)展。

TSLP是一種多效細胞因子，具有多種作用。靶向TSLP的治療除了在過敏性疾病中有作用外，在其他疾病中也可能同樣發(fā)揮作用。但在具體應(yīng)用中可能需要對其進行阻斷也有可能是增強其作用。針對TSLP的機制和臨床的應(yīng)用已經(jīng)取得了巨大的進展，其作為疾病標志物和治療靶點的應(yīng)用的潛力仍需要進一步探索。

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TSLP相關(guān)產(chǎn)品

TSLP Luciferase Reporter Ba/F3 Cell Line